「分子標的併用療法」及び「分子標的併用予防」

癌の「分子標的併用療法」及び「分子標的併用予防」

 私たちは、基礎医学的観点から、さらに分子メカニズムに即した癌の治療法・予防法を提案することを目標としている。そのためにも、複数の成分を理論的に組み合わせることは、安全かつ合理的であり、これからの癌の治療法・予防法の開発において、非常に重要なポイントになると考えている。私たちは、この概念を「癌の分子標的併用療法」そして 「癌の分子標的併用予防」と名付け、産学連携による開発を目指した研究を進めている。
 図1に示すように、薬剤は抗腫瘍効果と副作用を合わせ持っている。薬剤Aの持つ抗腫瘍効果を相乗的に助長するような、もう一つの薬剤(薬剤B)を併用することにより、抗腫瘍効果を著明に増強させることが期待できる。一方、両剤の副作用の作用点が異なっていれば、個々に対処することでコントロールが可能である。この概念は薬剤に限らず、食品成分についても同様に考えられることから、分子標的併用予防の利点でもある。

図1 分子標的併用療法と分子標的併用予防の利点

図1 分子標的併用療法と分子標的併用予防の利点

TRAIL経路

 『癌の「遺伝子調節化学予防」と「遺伝子調節化学療法」』のページで述べたように、これまでに、種々の食品成分が「RB再活性化」作用を有することを報告してきた。さらに、複数の食品成分において、「TRAIL経路活性化」作用を見出し、その分子メカニズムを報告している。
 活性化T細胞、NK細胞、樹状細胞、好中球といった免疫細胞は、様々なサイトカインを分泌し、体内免疫を調節している。その中に、抗腫瘍性サイトカインの一種である、tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)も含まれる (図2)。TRAILは、特異的受容体のdeath receptor (DR)4とDR5との結合を介して、標的となる細胞にアポトーシスを誘導する働きを担っている。DR4とDR5は、主に癌細胞に発現していることから、正常細胞への影響は少ないと考えられており、リコンビナントTRAILやDR4/DR5アゴニスト抗体の臨床試験が現在も進められている。さらに、TRAILやTAIL受容体をノックアウトしたマウスは発癌率の増加を示したことから、TRAILが癌予防に寄与していることが示唆されている。以上より、癌の治療と予防のいずれの観点からも、TRAIL経路を活性化することは有効な戦略と考えられる (図2)。

図2 TRAIL経路の活性化による癌細胞に対するアポトーシスの増強

図2 TRAIL経路の活性化による癌細胞に対するアポトーシスの増強

 しかしながら、TRAILに対する耐性を獲得した癌の存在が重要な問題として報告されている。そこで、私たちは癌細胞のTRAIL感受性を増強する薬剤や食品成分を探索した。その結果、種々の癌細胞に対し、数々の候補物質がTRAIL誘導性のアポトーシスを顕著に増強するという結果が得られた (図3)。各種成分とTRAILとの併用効果について、その分子メカニズムを解析したところ、上述のTRAIL受容体・DR5の発現増強や、XIAP、survivinなどのアポトーシス阻害因子の発現抑制によるものであることが判明した。候補成分には、既に臨床で使用されている薬剤から抗癌剤候補薬剤、そして経口摂取可能な食用動植物成分が含まれていた。

 「癌の分子標的併用療法」を目指すためには、各種候補薬剤とTRAILとの併用試験、もしくはDR5抗体との併用試験を動物モデルを用いてさらに検証する必要がある。そして 「癌の分子標的併用予防法」を目指すためには、TRAILの生体内での発現を誘導する食品成分との併用が必要と考えられる。現在までに、TRAIL誘導成分の探索の結果、複数の候補物質を見出しており、これらTRAIL誘導成分とDR5誘導成分を併用することで癌の発症が抑制できるか否かの検討を進めている。

 私たちは、上記のTRAIL経路、そしてRB経路を活性化する薬剤や食品成分を組み合わせることによって、より有効性と安全性の高い、実践的な「癌の治療法・予防法」の開発を目指している。組み合わせのパターンによって、癌細胞の細胞周期停止・アポトーシスの誘導、浸潤・転移の抑制や、腫瘍免疫の活性化など、様々なメカニズムを介した効果が期待できると考えている。

図3 TRAIL経路活性化候補物質

図3 TRAIL経路活性化候補物質

(関連業績)

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