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「分子標的併用療法」及び「分子標的併用予防」

癌の「分子標的併用療法」及び「分子標的併用予防」

　私たちは、基礎医学的観点から、さらに分子メカニズムに即した癌の治療法・予防法を提案することを目標としている。そのためにも、複数の成分を理論的に組み合わせることは、安全かつ合理的であり、これからの癌の治療法・予防法の開発において、非常に重要なポイントになると考えている。私たちは、この概念を「癌の分子標的併用療法」そして 「癌の分子標的併用予防」と名付け、産学連携による開発を目指した研究を進めている。
　図1に示すように、薬剤は抗腫瘍効果と副作用を合わせ持っている。薬剤Aの持つ抗腫瘍効果を相乗的に助長するような、もう一つの薬剤（薬剤B）を併用することにより、抗腫瘍効果を著明に増強させることが期待できる。一方、両剤の副作用の作用点が異なっていれば、個々に対処することでコントロールが可能である。この概念は薬剤に限らず、食品成分についても同様に考えられることから、分子標的併用予防の利点でもある。

図1　分子標的併用療法と分子標的併用予防の利点

図1　分子標的併用療法と分子標的併用予防の利点

TRAIL経路

　『癌の「遺伝子調節化学予防」と「遺伝子調節化学療法」』のページで述べたように、これまでに、種々の食品成分が「RB再活性化」作用を有することを報告してきた。さらに、複数の食品成分において、「TRAIL経路活性化」作用を見出し、その分子メカニズムを報告している。
　活性化T細胞、NK細胞、樹状細胞、好中球といった免疫細胞は、様々なサイトカインを分泌し、体内免疫を調節している。その中に、抗腫瘍性サイトカインの一種である、tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)も含まれる (図2)。TRAILは、特異的受容体のdeath receptor (DR)4とDR5との結合を介して、標的となる細胞にアポトーシスを誘導する働きを担っている。DR4とDR5は、主に癌細胞に発現していることから、正常細胞への影響は少ないと考えられており、リコンビナントTRAILやDR4/DR5アゴニスト抗体の臨床試験が現在も進められている。さらに、TRAILやTAIL受容体をノックアウトしたマウスは発癌率の増加を示したことから、TRAILが癌予防に寄与していることが示唆されている。以上より、癌の治療と予防のいずれの観点からも、TRAIL経路を活性化することは有効な戦略と考えられる (図2)。

図2　TRAIL経路の活性化による癌細胞に対するアポトーシスの増強

図2　TRAIL経路の活性化による癌細胞に対するアポトーシスの増強

　しかしながら、TRAILに対する耐性を獲得した癌の存在が重要な問題として報告されている。そこで、私たちは癌細胞のTRAIL感受性を増強する薬剤や食品成分を探索した。その結果、種々の癌細胞に対し、数々の候補物質がTRAIL誘導性のアポトーシスを顕著に増強するという結果が得られた (図3)。各種成分とTRAILとの併用効果について、その分子メカニズムを解析したところ、上述のTRAIL受容体・DR5の発現増強や、XIAP、survivinなどのアポトーシス阻害因子の発現抑制によるものであることが判明した。候補成分には、既に臨床で使用されている薬剤から抗癌剤候補薬剤、そして経口摂取可能な食用動植物成分が含まれていた。

　「癌の分子標的併用療法」を目指すためには、各種候補薬剤とTRAILとの併用試験、もしくはDR5抗体との併用試験を動物モデルを用いてさらに検証する必要がある。そして 「癌の分子標的併用予防法」を目指すためには、TRAILの生体内での発現を誘導する食品成分との併用が必要と考えられる。現在までに、TRAIL誘導成分の探索の結果、複数の候補物質を見出しており、これらTRAIL誘導成分とDR5誘導成分を併用することで癌の発症が抑制できるか否かの検討を進めている。

　私たちは、上記のTRAIL経路、そしてRB経路を活性化する薬剤や食品成分を組み合わせることによって、より有効性と安全性の高い、実践的な「癌の治療法・予防法」の開発を目指している。組み合わせのパターンによって、癌細胞の細胞周期停止・アポトーシスの誘導、浸潤・転移の抑制や、腫瘍免疫の活性化など、様々なメカニズムを介した効果が期待できると考えている。

図3　TRAIL経路活性化候補物質

図3　TRAIL経路活性化候補物質

（関連業績）

  1. Metformin Causes G1-Phase Arrest via Down-Regulation of MiR-221 and Enhances TRAIL Sensitivity through DR5 Up-Regulation in Pancreatic Cancer Cells. Tanaka R, Tomosugi M, Horinaka M, Sowa Y, Sakai T. PLoS One. 2015 May 8;10(5):e0125779.
  2. Myeloid zinc finger 1 mediates sulindac sulfide-induced upregulation of death receptor 5 of human colon cancer cells. Horinaka M, Yoshida T, Tomosugi M, Yasuda S, Sowa Y, Sakai T. Sci Rep. 2014 Aug 8;4:6000.
  3. Peroxisome proliferator-activated receptor γ ligand troglitazone and TRAIL synergistically induce apoptosis. Koyama M, Sowa Y, Horinaka M, Goda AE, Fujiwara J, Sakai T. Oncol Rep. 2014 Feb;31(2):947-54.
  4. Ibuprofen enhances TRAIL-induced apoptosis through DR5 upregulation. Todo M, Horinaka M, Tomosugi M, Tanaka R, Ikawa H, Sowa Y, Ishikawa H, Fujiwara H, Otsuji E, Sakai T. Oncol Rep. 2013 Nov;30(5):2379-84.
  5. A novel HDAC inhibitor OBP-801 and a PI3K inhibitor LY294002 synergistically induce apoptosis via the suppression of survivin and XIAP in renal cell carcinoma. Yamada T, Horinaka M, Shinnoh M, Yoshioka T, Miki T, Sakai T. Int J Oncol. 2013 Oct;43(4):1080-6.
  6. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 shows antitumor effects by enhancing the release of TRAIL from neutrophils through MMP-8. Shinnoh M, Horinaka M, Yasuda T, Yoshikawa S, Morita M, Yamada T, Miki T, Sakai T. Int J Oncol. 2013 Mar;42(3):903-11.
  7. Targeting the glyoxalase pathway enhances TRAIL efficacy in cancer cells by downregulating the expression of antiapoptotic molecules. Taniguchi H, Horinaka M, Yoshida T, Yano K, Goda AE, Yasuda S, Wakada M, Sakai T. Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2294-300.
  8. The anti-obesity drug orlistat promotes sensitivity to TRAIL by two different pathways in hormone-refractory prostate cancer cells. Fujiwara J, Sowa Y, Horinaka M, Koyama M, Wakada M, Miki T, Sakai T. Int J Oncol. 2012 May;40(5):1483-91.
  9. Aclarubicin enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis through death receptor 5 upregulation. Horinaka M, Yoshida T, Nakata S, Shiraishi T, Tomosugi M, Yoshikawa S, Wakada M, Sakai T. Cancer Sci. 2012 Feb;103(2):282-7.
  10. “Combination-oriented molecular-targeting prevention” of cancer: a model involving the combination of TRAIL and a DR5 inducer. Yoshida T, Horinaka M, Sakai T. Environ Health Prev Med. 2010 Jul;15(4):203-10.
  11. Chetomin induces degradation of XIAP and enhances TRAIL sensitivity in urogenital cancer cells. Yano K, Horinaka M, Yoshida T, Yasuda T, Taniguchi H, Goda AE, Wakada M, Yoshikawa S, Nakamura T, Kawauchi A, Miki T, Sakai T. Int J Oncol. 2011 Feb;38(2):365-74.
  12. Histone deacetylase inhibitors and 15-deoxy-⊿12,14-prostaglandin J2 synergistically induce apoptosis. Koyama M, Izutani Y, Goda AE, Matsui TA, Horinaka M, Tomosugi M, Fujiwara J, Nakamura Y, Wakada M, Yogosawa S, Sowa Y, Sakai T. Clin Cancer Res. 2010 Apr 15;16(8):2320-32.. Cancer Sci. 2007 Sep;98(9):1417-23.
  13. Cyclin-dependent kinase inhibitor SU9516 enhances sensitivity to methotrexate in human T-cell leukemia Jurkat cells. Uchiyama H, Sowa Y, Wakada M, Yogosawa M, Nakanishi R, Horinaka M, Shimazaki C, Taniwaki M, Sakai T. Cancer Sci. 2010 Mar;101(3):728-34.
  14. Lactobacillus strains induce TRAIL production and facilitate natural killer activity against cancer cells. Horinaka M, Yoshida T, Kishi A, Akatani K, Yasuda T, Kouhara J, Wakada M, Sakai T. FEBS Lett. 2010 Feb 5;584(3):577-82.
  15. Combination of isoliquiritigenin and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand induces apoptosis in colon cancer HT29 cells. Yoshida T, Horinaka M, Takara M, Tsuchihashi M, Mukai N, Wakada M, Sakai T. Environ Health Prev Med. 2008 Sep;13(5):281-7.
  16. Anti-gout agent allopurinol exerts cytotoxicity to human hormone-refractory prostate cancer cells in combination with tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Yasuda T, Yoshida T, Goda AE, Horinaka M, Yano K, Shiraishi T, Wakada M, Mizutani Y, Miki T, Sakai T. Mol Cancer Res. 2008 Dec;6(12):1852-60.
  17. Baicalein overcomes tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand resistance via two different cell-specific pathways in cancer cells but not in normal cells. Taniguchi H, Yoshida T, Horinaka M, Yasuda T, Goda AE, Konishi M, Wakada M, Kataoka K, Yoshikawa T, Sakai T. Cancer Res. 2008 Nov 1;68(21):8918-27.
  18. Kaempferol sensitizes colon cancer cells to TRAIL-induced apoptosis. Yoshida T, Konishi M, Horinaka M, Yasuda T, Goda AE, Taniguchi H, Yano K, Wakada M, Sakai T. Biochem Biophys Res Commun. 2008 Oct 10;375(1):129-33.
  19. Mechanisms of enhancement of TRAIL tumoricidal activity against human cancer cells of different origin by dipyridamole. Goda AE, Yoshida T, Horinaka M, Yasuda T, Shiraishi T, Wakada M, Sakai T. Oncogene. 2008 May 29;27(24):3435-45.
  20. Lipoxygenase inhibitors induce death receptor 5/TRAIL-R2 expression and sensitize malignant tumor cells to TRAIL-induced apoptosis. Yoshida T, Shiraishi T, Horinaka M, Nakata S, Yasuda T, Goda AE, Wakada M, Mizutani Y, Miki T, Nishikawa A, Sakai T. Cancer Sci. 2007 Sep;98(9):1417-23.
  21. Halocynthiaxanthin and peridinin sensitize colon cancer cell lines to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Yoshida T, Maoka T, Das SK, Kanazawa K, Horinaka M, Wakada M, Satomi Y, Nishino H, Sakai T. Mol Cancer Res. 2007 Jun;5(6):615-25.
  22. Fenretinide up-regulates DR5/TRAIL-R2 expression via the induction of the transcription factor CHOP and combined treatment with fenretinide and TRAIL induces synergistic apoptosis in colon cancer cell lines. Kouhara J, Yoshida T, Nakata S, Horinaka M, Wakada M, Ueda Y, Yamagishi H, Sakai T. Int J Oncol. 2007 Mar;30(3):679-87.
  23. 15-deoxy-⊿12,14-prostaglandin J2 induces death receptor 5 expression through mRNA stabilization independently of PPARgamma and potentiates TRAIL-induced apoptosis. Nakata S, Yoshida T, Shiraishi T, Horinaka M, Kouhara J, Wakada M, Sakai T. Mol Cancer Ther. 2006 Jul;5(7):1827-35.
  24. The dietary flavonoid apigenin sensitizes malignant tumor cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Horinaka M, Yoshida T, Shiraishi T, Nakata S, Wakada M, Sakai T. Mol Cancer Ther. 2006 Apr;5(4):945-51.
  25. Sulforaphane enhances TRAIL-induced apoptosis through the induction of DR5 expression in human osteosarcoma cells. Matsui TA, Sowa Y, Yoshida T, Murata H, Horinaka M, Wakada M, Nakanishi R, Sakabe T, Kubo T, Sakai T. Carcinogenesis. 2006 Sep;27(9):1768-77.
  26. Tunicamycin enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis in human prostate cancer cells. Shiraishi T, Yoshida T, Nakata S, Horinaka M, Wakada M, Mizutani Y, Miki T, Sakai T. Cancer Res. 2005 Jul 15;65(14):6364-70.
  27. Luteolin induces apoptosis via death receptor 5 upregulation in human malignant tumor cells. Horinaka M, Yoshida T, Shiraishi T, Nakata S, Wakada M, Nakanishi R, Nishino H, Matsui H, Sakai T. Oncogene. 2005 Nov 3;24(48):7180-9.
  28. Proteasome inhibitor MG132 induces death receptor 5 through CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein. Yoshida T, Shiraishi T, Nakata S, Horinaka M, Wakada M, Mizutani Y, Miki T, Sakai T. Cancer Res. 2005 Jul 1;65(13):5662-7.
  29. The combination of TRAIL and luteolin enhances apoptosis in human cervical cancer HeLa cells. Horinaka M, Yoshida T, Shiraishi T, Nakata S, Wakada M, Nakanishi R, Nishino H, Sakai T. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Aug 5;333(3):833-8.
  30. Histone deacetylase inhibitors upregulate death receptor 5/TRAIL-R2 and sensitize apoptosis induced by TRAIL/APO2-L in human malignant tumor cells. Nakata S, Yoshida T, Horinaka M, Shiraishi T, Wakada M, Sakai T. Oncogene. 2004 Aug 19;23(37):6261-71.